胰腺导管腺癌（PDAC）是一种侵袭性恶性肿瘤，5年总生存率约为10%。治疗方案包括手术切除和辅助化疗。晚期患者的主要治疗方法为全身化疗，如FOLFIRINOX（5-氟尿嘧啶、亚叶酸钙、伊立替康和奥沙利铂）、吉西他滨联合白蛋白结合型紫杉醇。尽管手术和化疗有所改善，但PDAC仍然易发生化疗耐药，因此现有治疗方法的生存获益一般，总体预后较差。
帕博利珠单抗（pembrolizumab）是一种抗PD-1免疫检查点抑制剂，美国食品和药物监督管理局（FDA）批准其用于治疗错配修复缺陷(dMMR)/微卫星高度不稳定性(MSI-H)或高肿瘤突变负荷（TMB-H）的晚期PDAC患者，这些患者在之前的治疗中出现进展且没有其它替代治疗方案。已经有几项关于使用帕博利珠单抗或其他免疫检查点抑制剂治疗PDAC的试验，对于PDAC治疗方案的使用建议非常狭窄。考虑到PDAC中dMMR的发生率较低（0.8%~2%），且患者的临床病情迅速下降，基于上述获批的适应症，帕博利珠单抗对PDAC的作用非常有限。在本病例系列中，研究者讨论了三名处于不同临床分期的PDAC患者，这些患者接受了帕博利珠单抗作为单一维持疗法或与其他疗法联合治疗，持续使用1-4年，获得了额外的生存益处。这为帕博利珠单抗在处于不同临床分期PDAC患者中的应用提供了证据。
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表1：3例患者的临床总结M7M帝国网站管理系统
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表2：2020CSCO胰腺癌诊疗指南中胰腺癌病理分期M7M帝国网站管理系统
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患者为51岁女性，5年前因几周腹痛、深色尿液、黄疸和贫血入院。超声（US）和计算机断层扫描（CT）显示胰头有一个6cm的囊性/实体肿块。内镜超声（EUS）证实胰腺头部有一个肿块，该肿块累及十二指肠的第二部分，无邻近淋巴结病变。随后的活检显示PDAC。腹部磁共振成像（MRI）证实胰头有一个6.3cm的胰腺肿块，未发生远处转移。M7M帝国网站管理系统
患者接受经皮胆道引流术以缓解胆道梗阻。医生决定对患者进行术前四个周期的FOLFIRINOX新辅助化疗，然后进行手术切除。两个周期的FOLFIRINOX后，再次进行CT扫描，未显示胰头肿块的大小有任何变化，然后完成接下来两个周期的新辅助化疗。患者随后接受了基于吉西他滨的放化疗，后续CT扫描显示胰腺肿块伴胰管扩张，未发生远处转移。然后病人接受保留幽门的胰十二指肠切除术。最终病理显示5cm肿块，累及十二指肠和胰腺，与高级别低分化腺癌一致。肿瘤局灶性累及壶腹。手术切缘阴性，7个淋巴结中有4个淋巴结镜检呈阳性。病理分期为T4N2M0。M7M帝国网站管理系统
免疫组化显示肿瘤为dMMR、MLH1和PMS2表达缺失。在延长了10个月的术后疗程后，患者于4年前开始使用帕博利珠单抗进行临床试验。患者对其耐受性良好，仅出现了长期盗汗。患者临床症状改善，随着体重增加，口服剂量也增加。在过去的4年中，重复影像学检查显示没有明显的内部变化，也没有复发的迹象。帕博利珠单抗的持续维持治疗耐受性良好，患者仍保持良好的体能状态。M7M帝国网站管理系统
患者为63岁男性，4年前体重减轻40磅，右上腹疼痛和黄疸。磁共振胰胆管成像（MRCP）显示4.5×4.9cm胰头肿块伴胆道梗阻，肠系膜上静脉（SMV）和肠系膜上动脉（SMA）部分包裹。胸部、腹部和骨盆CT扫描显示胰腺肿块伴胆道扩张，但无转移。EUS显示胰头有4.5cm肿块累及十二指肠壁，有部分十二指肠梗阻，肿瘤毗邻SMV和下腔静脉（IVC），但SMV未受累。细针穿刺细胞学检查显示恶性细胞，与腺癌一致。M7M帝国网站管理系统
患者接受了经皮放置内/外胆管导管，从而减少了腹痛并解决了黄疸。鉴于局部晚期PDAC，患者开始接受新辅助化疗FOLFIRINOX，并完成了8个周期。CT扫描显示胰腺肿块缩小，导管扩张未改变。然后患者接受了卡培他滨的化疗。再次CT扫描显示胰头肿块基本上没有变化，没有新的病灶出现。患者接受了胰十二指肠切除术和门静脉修补术，术后病程平稳。最终病理显示浸润性导管腺癌延伸至胰周软组织，十二指肠肌壁内有局灶性腺癌。未见淋巴血管侵犯。最终病理分期为T3N0M0。M7M帝国网站管理系统
经检测，肿瘤MSI正常，PD-L1阳性：肿瘤比例评分（TPS）为1%，胚系BRCA2突变阳性。术后，患者接受了四个周期的FOLFIRINOX，并通过血液检测和重复CT扫描进行监测。M7M帝国网站管理系统
半年后发现CA 19-9升高，PET-CT显示支架周围胰腺体和边界突出的纵隔淋巴结有局灶性摄取。MRI未显示胰腺体复发性肿块。CA 19-9继续增加，重复PET-CT显示高代谢病变增大。该患者被诊断为PDAC复发，开始服用吉西他滨联合白蛋白结合型紫杉醇，并完成了11个周期。腹部重复MRI显示右肝叶复发，并接受放射治疗。随后，患者开始服用帕博利珠单抗，然后在5个月后添加奥拉帕利，这两种药物都在过去3年中持续使用。患者体能状态良好，食欲良好，无明显不良反应。重复影像学检查显示病情稳定，无进展迹象。M7M帝国网站管理系统
患者为35岁男性，2年前首次出现全身无力和恶心症状，持续1个月。患者还患有黄疸和轻度腹痛。CT扫描显示胰腺钩突有1.1cm的低密度病变，肝内外中度扩张，胆囊和胆总管扩张，肝活检证实PDAC。M7M帝国网站管理系统
患者开始接受FOLFIRINOX化疗，并完成了六个周期。在胸部/腹部/骨盆的重复CT扫描中，发现肝脏有多个新的病灶，诊断为转移灶。病理检测显示MSI稳定，基因检测显示：肿瘤TMB低、MSI稳定；BRCA2和KRAS突变阳性；胚系BRCA2阳性。鉴于其为转移性PDAC，患者开始服用吉西他滨联合白蛋白结合型紫杉醇，并完成了13个周期。重复的CT扫描显示胰头有一个1cm的新病灶，伴有大量低密度肝脏肿块，肿块有所增大。M7M帝国网站管理系统
PD-L1免疫组化显示综合阳性评分为10-20%，表明PD-L1表达阳性。患者随后开始服用帕博利珠单抗联合奥拉帕利。3个月后重复CT扫描显示肝脏病变轻度增大，胰头恶性肿瘤增大。然后患者开始伊立替康脂质体化疗，继续使用帕博利珠单抗联合奥拉帕利。3个月后的重复CT显示胰头肿块的大小没有变化，肝转移性病灶有轻微改善。M7M帝国网站管理系统
患者在过去8个月伊立替康脂质体联合帕博利珠单抗和奥拉帕利治疗期间，病情稳定，影像学无进展。患者临床表现良好，食欲良好，无腹痛、恶心、呕吐。患者有轻度腹泻，使用易蒙停控制。M7M帝国网站管理系统
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在美国，患者确诊为胰腺癌的5年生存率为10%。大约80-85%的患者患有不能手术或转移性疾病。即使是局部可手术的肿瘤患者，预后仍然很差，术后5年存活率仅为20%。尽管外科技术和传统化疗有所发展，但生存益处一般。M7M帝国网站管理系统
帕博利珠单抗是一种人源化免疫球蛋白G4单克隆抗体，其主要作用是增加免疫介导的肿瘤破坏。帕博利珠单抗与淋巴细胞上表达的免疫检查点受体PD-1结合，抑制其配体PD-L1和PD-L2的结合，从而使T细胞介导的恶性细胞破坏重新激活。dMMR肿瘤的突变量是pMMR肿瘤的10-100倍，这使得dMMR肿瘤易受微卫星重复DNA序列突变的影响，从而导致MSI-H。控制错配修复的基因包括MLH1、MSH2、MSH6和PMS2。在本文的第一个病例中，MLH1和PMS2表达缺失，表明dMMR。来自dMMR肿瘤的细胞可以在其膜上表达PD-L1，且这些免疫细胞可以显示不受调节的免疫检查点蛋白，包括PD-1，如案例2和3。MSI-H/dMMR和PD-L1的表达可作为帕博利珠单抗治疗反应的潜在预测生物标志物。对于PDAC患者，无论其分期如何，都应检测这些相关的生物标志物。
有几项临床试验研究了帕博利珠单抗对PDAC的影响。KEYNOTE-158是一项非随机、开放标签的多中心II期研究，纳入了MSI-H/dMMR晚期非结直肠癌患者，这些患者之前的治疗方案失败，然后接受帕博利珠单抗治疗2年。该研究共纳入27种肿瘤类型的233例患者，其中包括22名PDAC患者。PDAC患者的中位无进展生存期为2.1个月，中位总生存期为4个月。在KEYNOTE-028试验（一项非随机的Ib期试验）中，招募了PD-L1阳性的晚期实体瘤患者，接受帕博利珠单抗治疗2年。研究显示，PD-L1表达和肿瘤突变负荷的肿瘤具有更高的缓解率和更长的无进展生存期。这些试验为研究者提供了一些证据，表明帕博利珠单抗可用于治疗晚期PDAC患者。但在本病例系列中，研究者对患者进行了4到5年的随访，显示帕博利珠单抗可以长期使用且疗效和耐受性很好。
PDAC不同阶段的管理指南是基于术前阶段的，帕博利珠单抗可在PDAC的不同分期发挥不同的作用。在病例1中，患者患有临界可手术的肿瘤。按照指南的建议患者进行术前化疗、放化疗，然后进行手术切除。然而，对于可手术或临界可手术PDAC的术后辅助治疗尚无共识，且对于可以降低复发风险的维持治疗也没有共识。据报道，这些患者的5年生存率为20%。本病例患者服用帕博利珠单抗，5年多没有进展。帕博利珠单抗表现出显著疗效。对于dMMR/MSI-H或PD-L1表达的局部PDAC患者，应更多地探索术后维持治疗方案。
除了作为单药用于维持治疗外，帕博利珠单抗还可与其他靶向药物或化疗联合使用，以延长生存期。病例2患者辅助化疗后复发，患者同时有BRCA2突变和PD-L1表达，开始服用帕博利珠单抗和奥拉帕利。奥拉帕利是一种聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（PARP）抑制剂，可改善胚系BRCA1或BRCA2突变患者（在至少16周的一线铂类化疗后没有进展）的中位无进展生存率。在最近的一份报告中，一名BRCA1突变和TMB-H患者对奥拉帕利联合帕博利珠单抗显示出完全反应。在本研究中，患者在3年多的时间里一直临床表现良好，没有进展。这表明奥拉帕利联合帕博利珠单抗并没有增加不良反应，反而似乎增加了生存效益。
在病例3中，患者患有转移性PDAC，并且在吉西他滨联合白蛋白结合型紫杉醇治疗期间出现进展。鉴于BRCA2突变和PD-1表达，患者开始服用帕博利珠单抗联合奥拉帕利。NAPOLI-1试验显示，对于接受吉西他滨治疗发生进展的转移性患者，与接受氟尿嘧啶联合亚叶酸相比，接受氟尿嘧啶联合亚叶酸和伊立替康脂质体治疗的患者中位总生存期延长（6.1个月vs.4.2个月）。而病例3患者接受了伊立替康脂质体，并继续使用帕博利珠单抗，与试验参与者相比，无进展生存率更高。本病例提示，对于PDAC需要探索另一种化疗联合免疫检查点抑制剂的组合。
PDAC是一种高度耐药的肿瘤，肿瘤突变负荷很低，进展后治疗方案有限。本病例系列显示，帕博利珠单抗在不同临床分期的PDAC患者中具有潜在作用。帕博利珠单抗已获批用于dMMR/MSI-H肿瘤，但关于PDAC和PDL-1表达的数据非常有限。本研究的一个主要局限性是，这是一个病例系列报告，没有对照组或消除偏倚所需的盲法，但它确实提出了一个重要的观点，即需要对PDACs使用免疫检查点抑制剂进行更多的研究。据报道，PDAC中dMMR的发生率为0.8%-2%，其先前的临床试验数据不是很有说服力。研究者需要针对不同分期进行更多的临床试验，并涉及不同的组合，以完善管理指南。M7M帝国网站管理系统
Zhao L, Singh V, Ricca A, Lee P. Survival Benefit of pembrolizumab for Patients With Pancreatic Adenocarcinoma: A Case Series. J Med Cases. 2022 May;13(5):240-243. doi: 10.14740/jmc3918. Epub 2022 May 7. PMID: 35655630; PMCID: PMC9119368.
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